Page 220 - 第九版生物化学

第九章核昔酸代谢 205

在真核细胞中啼唗核昔酸合成的前三个酶，即氨基甲酰磷酸合成酶 II 、天冬氨酸氨基甲酰转移酶
和二氢乳清酸酶，位于分子量约为 200kD 的同一条多肤链上，因此是一种多功能酶；后两个酶也是位

于同一条多肤链上的多功能酶 。 因此更有利于以均匀的速度参与瞪唗核昔酸的合成 。

(2) CTP 的合成： UMP 通过尿昔酸激酶和二磷酸核昔激酶的连续作用，生成三磷酸尿昔 (UTP),

并在 CTP 合成酶催化下，消耗一分子 ATP, 从谷氨酰胺接受氨基而成为三磷酸胞昔 (CTP) 。

(3) 脱氧胸腺啼唗核昔酸 (dTMP 或 TMP) 的生成： dTMP 是由脱氧尿啥唗核昔酸 (dUMP) 经甲基 免 kk y,2018
化而生成的 。 反应由胸昔酸合酶 (thymidylate synthase) 催化， N5 ,N 匣亚甲四氢叶酸作为甲基供体 。

安 kky,2018

NS ,NIO亚甲四氢叶酸提供甲基后生成的二氢叶酸又可在二氢叶酸还原酶的作用下，重新生成四氢叶
酸 。 dUMP 可来自两个途径：一是 dUDP 的水解脱磷酸，另一个是 dCMP 的脱氨基，以后一种为主 。 胸
昔酸合成酶与二氢叶酸还原酶可被用千肿瘤化疗的靶点 。

2. 从头合成的调节在细菌中，天冬氨酸氨基甲酰 了一气ATP+ CO2+ Gin

转移酶是啥唗核昔酸从头合成的主要调节酶。但是，哺 : i： 氨基甲酰磷酸
乳类动物细胞中，瞪唗核昔酸合成的调节酶则主要是氨 ?- e- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ,
基甲酰磷酸合成酶 n, 它受 UMP 抑制 。 这两种酶均受反
馈机制的调节 。 此外，哺乳类动物细胞中，上述 UMP 合 氨基甲酰天冬氨酸 忒e , ＇， 骠呤核昔酸 '
成起始和终末的两种多功能酶还可受到阻遏或去阻遏的
调节 。 核素掺入实验表明，啼唗与噤呤的合成有着协调 ~- - -u厂t PRPP ATP+R-5'-P
控制关系，两者的合成速度通常是平行的。
t 嘻唗核昔酸
由千 PRPP 合成酶是啥唗与嗦呤两类核昔酸合成过
程中共同需要的酶，所以它可同时接受晓唗核昔酸及嗦 UTP----- CTP - - - - - - - - - - - - - - - -

图 9-12 n密唗核苦酸合成的调节部位

呤核昔酸的反馈抑制。啼唗核昔酸合成的调节如图所示（图 9-12) 。

（二）晇哫核昔酸的补救合成途径与嗦呤核苦酸类似

啥唗磷酸核糖转移酶是密唗核昔酸补救合成的主要酶，催化反应的通式如下：

咂唗 +PRPP 喀唗磷酸核糖转移酶 >磷酸咂唗核昔 +PPi

啼唗磷酸核糖转移酶已经从人红细胞中被纯化，它能利用尿瞪唗、胸腺啼唗及乳清酸作为底物 @NOT
（实际上与前述的乳清酸磷酸核糖转移酶是同一种酶），但对胞啼唗不起作用。

尿昔激酶也是一种补救合成酶，催化尿昔生成尿昔酸 。
脱氧胸昔可通过胸昔激酶催化生成 dTMP 。 此酶在正常肝中活性很低，而再生肝中酶活性升高，
在恶性肿瘤中该酶活性也明显升高并与恶性程度有关 。
（三）晚唗核昔酸的抗代谢物也是晚唗、氨基酸或叶酸等的类似物
与嗦呤核昔酸一样，啥唗核昔酸的抗代谢物也是一些啼唗 、 氨基酸或叶酸等的类似物 。 它们对代
谢的影响及抗肿瘤作用与嗦呤抗代谢物相似。
啥唗的类似物主要有 5-氛尿啥唗 (5-fluorouracil, 5-FU) , 它的结构与胸腺啥唗相似 。 5-FU 本
身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧氪尿瞪唗核昔 (FdUMP) 及三磷酸氪尿啼唗核
昔 (FUTP) 后，才能发挥作用 。 FdUMP 与 dUMP 有相似的结构，是胸昔酸合酶的抑制剂，可以阻
断 dTMP 的合成 。 FUTP 可以 FUMP 的形式掺入 RNA 分子，异常核昔酸的掺入破坏了 RNA 的结
构与功能 。
氨基酸类似物、 叶酸类似物已在嗓呤抗代谢物中介绍 。 例如，由于氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可
以抑制 CTP 的生成；甲氨蝶呤干扰叶酸代谢，使 dUMP 不能利用一碳单位甲基化而生成 dTMP, 进而影
响 DNA 合成 。另外，某些改变了核糖结构的核甘类 似物，例如阿糖胞昔和环胞昔也是重要的抗癌药
物 。 阿糖胞昔能抑制 CDP 还原成 dCDP, 也能影响 DNA 的合成 。