Page 275 - 第九版生物化学

260 第 三 篇遗传信息的传 递

过程中可能获得或丧失核昔酸，造成染色体畸形，导致严重后果 。 DNA 交联影响染色体的高级结构，
妨碍基因的正常表达，对细胞的功能同样产生影响 。 因此， DNA 损伤与肿瘤 、 衰老以及免疫性疾病等
多种疾病的发生有着非常密切的关联（表 13-4) 包。

表 13- 4 DNA 损伤修复系统缺陷相关的人类疾病

疾病 易患肿瘤或疾病 修复系统缺陷
着色性干皮病 皮肤癌 、 黑色素瘤
遗传性非息肉性结肠癌 结肠癌、卵巢癌 核昔酸切除修复
错配修复
遗传性乳腺癌 乳腺癌 、 卵巢癌 转录偶联修复 奂 kkyx 2 018
Bloom 综合征 白血病 、 淋巴瘤 同源 重 组修复
范科尼贫血 再生障碍性贫血、白血病 、 生长迟缓
Cockyne 综合征 视网膜萎缩 、侁儒、耳聋 、 早衰、对 UV 敏感 非同源末端连接重铨修复
毛发低硫营养不良 毛发易断、生长迟缓
重组跨越损伤修复
核昔酸切除修复、转录偶联修复
核昔酸切除修复

（一） DNA 损伤修复系统缺陷与肿瘤 I
先天性 DNA 损伤修复系统缺陷病人容易发生恶性肿瘤 。 肿瘤发生是 DNA 损伤对机体的远期效 I
应之一 。 众多研究表明， DNA 损伤一DNA 损伤修复异常一基因突变一肿瘤发生是贯穿肿瘤发生发展
的重要环节 。 DNA 损伤可导致原癌基因的激活，也可使抑癌基因失活 。 癌基因与抑癌基因的表达失 I
衡是细胞恶变的重要机制 。 参与 DNA 损伤修复的多种基因具有抑癌基因的功能，目前已发现这些基

因在多种肿瘤中发生突变而失活 。 1993 年，有研究发现，人类遗传性非息肉性结肠癌 (hereditary non -
polyposis colorectal cancer, HNPCC) 细胞存在错配修复与转录偶联修复缺陷，造成细胞基因组的不稳定

性，进而引起调控细胞生长的基因发生突变，引发细胞恶变 。 在 HNPCC 中 MLHJ 和 MSH2 基因的突
变时有发生 。 MLHJ 基因的突变形式主要有错义突变、无义突变、缺失和移码突变等 。 而 MSH2 基因
的突变形式主要有移码突变 、 无义突变 、 错义突变以及缺失或插入等；其中以第 622 位密码子发生 Cl
T 转换，导致脯氨酸突变为亮氨酸最为常见，结果使 MSH2 蛋白的功能丧失 。

BRCA 基因 (breast cancer gene) 参与 DNA 损伤修复的启动与细胞周期的调控 。 BRCA 基因的失活

可增加细胞对辐射的敏感性，导致细胞对双链 DNA 断裂修复能力的下降 。 现已发现 BRCAJ 基因在
70 % 的家族遗传性乳腺癌和卵巢癌病例中发生突变而失活 。

值得注意的是， DNA 修复功能缺陷虽可引起肿瘤的发生，但已癌变的细胞本身 DNA 修复功能往
往并不低下，相反会显著升高，使得癌细胞能够充分修复化疗药物引起的 DNA 的损伤，这也是大多数
抗癌药物不能奏效的直接原因，所以关于 DNA 修复的研究可为肿瘤联合化疗提供新思路 。

（二） DNA 损伤修复缺陷与遗传性疾病
着色性干皮病 (XP) 病人的皮肤对阳光敏感，照射后出现红斑、水肿，继而出现色素沉着 、 干燥 、 角
化过度，最终甚至会出现黑色素瘤 、 基底细胞癌 、 鳞状上皮癌及棘状上皮瘤等瘤变发生 。 具有不同临
床表现的 XP 病人存在明显的遗传异质性，表现为不同程度的核酸内切酶缺乏引发的切除修复功能
缺陷，所以病人的肺、胃肠道等器官在受到有害环境因素刺激时，会有较高的肿瘤发生率 。 然而，在对
XP 的进一步研究中发现，一些病人虽具有明显的临床症状，但在 UV 辐射后的核昔酸切除修复中却

没有明显的缺陷表型，故将其定名为 "XP 变种" (XP variant , XPV) 。 这类病人的细胞在培养中表现出

对 UV 辐射的轻微增高的敏感性，变种的切除修复功能正常，但复制后修复的功能有缺陷。最新的研
究发现，某些 XP 变种的分子病理学机制是由它对 DNA 碱基损伤耐受的缺陷所致，而不是修复方面的
缺陷 。 区

共济失调－毛细血管扩张症 (ataxia telan郡ectasia , AT) 是一种常染色体隐性遗传病，主要影响机体
的神经系统 、 免疫系统与皮肤 。 AT 病人的细胞对射线及拟辐射的化学因子，如博来霉素等敏感，具有